過濾洗滌干燥三合一設(shè)備實現(xiàn)無菌原料藥全密閉生產(chǎn)符合CGMP要求

發(fā)布時間：2020-11-24

過濾洗滌干燥三合一設(shè)備實現(xiàn)無菌原料藥全密閉生產(chǎn)符合CGMP要求

制藥生產(chǎn)中全密閉生產(chǎn)流程一直是藥品制造商追求的最佳生產(chǎn)方式，在這種方式下，藥品生產(chǎn)流程中不受外界或人為的雜質(zhì)、污染等影響，能最有效的保證藥品質(zhì)量，并且生產(chǎn)對環(huán)境的影響也最小。這種生產(chǎn)方式符合世界上清潔生產(chǎn)的發(fā)展趨勢。

制藥工程上的一些新技術(shù)、新思想的應(yīng)用也為藥品的全密閉生產(chǎn)提供了技術(shù)手段。過濾洗滌干燥器即通常所稱的"三合一"設(shè)備時只要生產(chǎn)中常用的關(guān)鍵設(shè)備，本文結(jié)合三合一機組的一些新技術(shù)發(fā)展應(yīng)用情況，說明如何綜合利用三合一機組的技術(shù)新進展來實現(xiàn)無菌原料藥的全密閉生產(chǎn)流程。

無菌原料藥一般生產(chǎn)流程
一般地，無菌原料藥經(jīng)提煉或合成過程后通過結(jié)晶過程來得到最終的藥品晶體。含有藥品晶體的結(jié)晶懸浮液，首先進行過濾，實現(xiàn)晶體和母液的固液分離，得到濾餅層，然后利用洗滌裝置噴灑洗液，對濾餅進行泡洗或淋洗，進行工藝要求的一定洗滌次數(shù)后，再次分離母液，然后對晶體進行干燥，（一般是真空加熱或真空冷凍干燥），干燥一定時間后取樣檢驗，合格后成為藥品成品。最后進行卸料、運輸、定量包裝或分裝。

目前國內(nèi)大多數(shù)藥廠在無菌原料藥的生產(chǎn)流程中，生產(chǎn)流程系統(tǒng)從整體上一直沒有較為完善可靠的連接及優(yōu)化。尤其對于粉狀藥品物料的運輸、傳送過程，在實際生產(chǎn)中一直沒有很好的銜接輸送方式，其物料運轉(zhuǎn)多采用散裝物料運送或料桶的運送方式，在卸料和分裝工序之間由人工進行搬運。這種轉(zhuǎn)運方式中，物料一般需跨越多個凈化間，在轉(zhuǎn)運過程中容易引起物料的二次污染。如果采用全密閉輸送系統(tǒng)則完全可以避免以上問題，使得生產(chǎn)流程更加符合cGMP要求。

傳統(tǒng)的散裝物料運送方式在運輸容器（箱子、筒或PE袋）與生產(chǎn)設(shè)備（干燥器、混合器、分裝器等）之間的上料或卸料過程中很難嚴(yán)格保證無菌要求.。由于在制藥企業(yè)衛(wèi)生、環(huán)保、潔凈級別的要求是非常嚴(yán)格的，特別是在制藥行業(yè)中的無菌制劑產(chǎn)品或含有某些活性成分的產(chǎn)品的生產(chǎn)中，這種要求就更加嚴(yán)格。如何選擇合適的上料、卸料方式非常重要。因此要實現(xiàn)全密閉生產(chǎn)過程，改變傳統(tǒng)生產(chǎn)流程中的物料輸送方式是關(guān)鍵。

全密閉三合一生產(chǎn)系統(tǒng)可以實現(xiàn)完全的自動化操作控制。系統(tǒng)的生產(chǎn)工藝簡介如下：
1）先密閉整個機組系統(tǒng)，充入無菌惰性氣體（如N2氣）保護，從結(jié)晶器通過自動閥門向三合一加入待處理結(jié)晶液，達(dá)到一定體積量后關(guān)閉進料閥。
2）通入惰性氣體加壓，通過底部的大型金屬過濾板實現(xiàn)結(jié)晶液的固液分離。
3）結(jié)晶液固液分離后，對濾餅進行噴淋洗滌。
4）洗滌結(jié)束后通過液壓裝置下降攪拌裝置進行攪拌，并同時利用攪拌內(nèi)部的加熱管路系統(tǒng)加熱物料層，并嚴(yán)格控制干燥過程溫度，否則會引起藥品的降解失效。在加熱干燥的同時進行系統(tǒng)抽真空操作，使溶媒快速蒸發(fā)，同時啟動除塵器自動工作，保證真空系統(tǒng)的正常通風(fēng)。
5）物料層干燥合格后（可以取樣檢測或自動過程分析PAT），停止真空，進入自動排料程序。
6）自動排料：在排料口附近通入高壓無菌惰性氣體（如N2氣），同時在料倉側(cè)抽真空，然后下降攪拌裝置，控制攪拌轉(zhuǎn)速和攪拌葉下降速度進行刮料、送料動作，使粉狀物料快速通過排料閥進入料倉，當(dāng)攪拌刮至接近金屬過濾板層時停止攪拌下降，然后瞬間噴吹惰性氣體，將底層物料全部吹至料倉。
7）物料進入料倉后進行料位檢測，并分批下裝至計量倉，再通過稱量控制器進行定量分裝。至此完成藥品的過濾，洗滌，干燥，分裝全過程。

全密閉三合一生產(chǎn)系統(tǒng)的特點
1）生產(chǎn)系統(tǒng)流程全密閉。由于全密閉物料傳送系統(tǒng)的創(chuàng)新應(yīng)用可以完全實現(xiàn)從結(jié)晶開始到分裝結(jié)束的全封閉生產(chǎn)流程。該套設(shè)備是一個全封閉運行的系統(tǒng)，生產(chǎn)流程更加符合cGMP要求規(guī)范。
2）安全環(huán)保。由于此生產(chǎn)系統(tǒng)全封閉運行，能完全避免生產(chǎn)過程中溶劑對操作環(huán)境空氣的污染，同時能減少因與毒性物質(zhì)接觸而導(dǎo)致操作人員中毒事故的發(fā)生。在環(huán)保和勞動保護呼聲日益高漲的今天，這一優(yōu)點更顯得重要。
3）藥品收率高，溶媒回收完全。因為整個生產(chǎn)系統(tǒng)是全密閉系統(tǒng)的操作，因此物料和溶媒可以近乎100%的完全回收，避免因物料遺漏、遺留和溶劑揮發(fā)而引起的浪費，具有很大的經(jīng)濟效益，特別是處理物料和使用溶劑價值較高時更是如此。
4）自動化程度高，且容易掌握。各流程分階段進行，安全措施齊全，操作人員經(jīng)過簡單培訓(xùn)，即可以完成操作，而且大大減輕了工作強度。
5）可以完成物料的徹底清洗。由于此設(shè)備在洗滌操作時可以對濾餅進行重新攪拌混懸，使濾餅可以得到非常徹底的清洗。
6）利用同一系統(tǒng)可完成所有操作。過濾、洗滌、干燥、運輸、稱量、分裝能在同一套系統(tǒng)中完成，各階段的銜接非常自然流暢，空間也得到了最大利用。
7）潔凈生產(chǎn)。此多功能過濾干燥設(shè)備可密閉運行，并且裝配有粉塵捕集器，完全收集干燥后產(chǎn)生的粉塵，能滿足高潔凈度的生產(chǎn)操作要求。

鑒于全密閉三合一生產(chǎn)系統(tǒng)的以上優(yōu)點，以其構(gòu)成的生產(chǎn)線尤其適用于無菌級醫(yī)藥產(chǎn)品的生產(chǎn)，使得三合一設(shè)備的技術(shù)性能完全與制藥工藝系統(tǒng)達(dá)到整合和優(yōu)化。

目前，隨著GMP規(guī)范在制藥工藝生產(chǎn)流程中的普遍適用，越來越多的制藥企業(yè)關(guān)注于其設(shè)備是否具有工藝適應(yīng)性。尤其在藥品成品制造階段，規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)將越來越嚴(yán)格，密閉性生產(chǎn)、全封閉流程將是最佳的生產(chǎn)過程。具有全密閉物料傳送功能的三合一生產(chǎn)系統(tǒng)，可以很好地實現(xiàn)藥品生產(chǎn)的全密閉生產(chǎn)流程，完成藥品生產(chǎn)從結(jié)晶-過濾-洗滌-干燥-排料-篩檢-分裝的全部功能。因此它是藥品生產(chǎn)全密閉流程解決方案的一個非常好的選擇，也證明了對傳統(tǒng)設(shè)備進行技術(shù)創(chuàng)新來達(dá)到藥品生產(chǎn)工藝系統(tǒng)的優(yōu)化與整合之路是非常光明的。